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   简讯   

一项动物实验揭示了高脂饮食促进前列腺癌发展和转移的分子机制，并启迪科学家们发现，SREBP抑制剂，一类靶向抑制脂肪合成的肥胖治疗药物有希望治疗转移性前列腺癌。该研究由美国国家癌症中心(NCI)资助，于2018年1月15日发表在Nature Genetics杂志上。

   研究背景   

前列腺癌

流行病学研究表明饮食会影响前列腺癌风险，包括发展为转移性癌症的风险。一般来说，前列腺癌在亚洲的发病率显著低于欧美国家，其原因被认为是，亚洲饮食中的脂肪含量通常比西方低。然而，研究也显示，当亚裔男性移居美国并养成西方饮食习惯时，他们患前列腺癌的风险会比其他美国人高。这与饮食习惯有很大关系，西方的高脂饮食文化促进前列腺癌的发展。

高脂饮食饿死癌细胞？

自2016年，“高脂饮食饿死癌细胞”一说开始广泛流行，即通过高脂肪、适量蛋白质和超低量碳水化合物的饮食(又称生酮饮食)，使癌细胞的主要能量供应形式—葡萄糖摄入不足，从而发挥抗癌作用。然而，生酮饮食的研究成果主要停留在细胞和动物水平，近日，也有Nature杂志报道， PI3K抑制剂联合高脂饮食抑制肿瘤生长。

总而言之，并未有明确人体试验支持所谓抗癌效果，其效果和安全性仍有待进一步验证。然而，从高脂饮食与癌症的复杂关系出发，探寻癌症的饮食干预仍具有重要意义。

此项研究的主要作者，Pier Paolo Pandolfi博士这样畅想，“我们可以设想未来对癌症患者精准治疗的方法，其中需要包括对饮食的具体建议。根据患者癌症的基因突变和代谢特征，建议患者进食或避免某些食物，服用某种药物或进行哪些手术。当然，这些设想的核心仍在于——分子机制”。

贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)

癌症研究所所长

Pier Paolo Pandolfi博士

   研究概述   

#1 开始

Pier Paolo Pandolfi博士，已研究抑癌分子PML(早幼粒细胞白血病蛋白)将近30年。Pandolfi博士领导的研究团队观察到在20%的人类转移性前列腺癌中，出现PML缺失（或片段丢失），并决定在小鼠中验证敲除该基因能否促进前列腺癌。

另外，PTEN作为一个重要的肿瘤抑制基因，同样在前列腺癌的进展中十分重要；该基因在70%的人类前列腺癌中出现部分丢失，并且PTEN完全缺失在转移性前列腺癌中更常见。研究人员发现，对缺乏PTEN基因的小鼠系而言，其更倾向于出现非侵入性前列腺肿瘤。

因此，研究团队决定在PTEN基因缺失的小鼠中，敲除PML后，观察前列腺癌的进展状况。

#2 再启发

当研究人员将缺乏PTEN的小鼠的非转移性肿瘤与缺乏PML的小鼠的转移性肿瘤进行比较时，他们发现后者中充满了脂肪；在人源细胞中也发现了相似的情况。于是，研究人员深入研究小鼠和人类细胞的生化途径，发现PML的缺失激活了胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)，而SREBP是体内脂质稳态的重要调节蛋白，并使细胞合成脂肪分子。

Pandolfi博士说：“流行病学研究表明，如果你肥胖或常食某些饮食(例如快餐),你就有更高的癌症和侵袭性癌症风险。” Pandolfi博士突然想到，转移性前列腺癌在小鼠模型中很少见的原因可能就是因为实验鼠倾向于吃富含蔬菜的低脂低糖食物。

研究人员决定将富含蔬菜的食物换成含有猪油的食物。令人惊奇的是，所有小鼠模型，即使是那些PML表达正常的小鼠(未出现转移性癌症)，都开始发展成高侵袭性/转移性前列腺癌。

#3 结果

PML缺失会加速前列腺癌的发展、扩散与转移。PML缺失能激活SREBP蛋白，既能发挥调节细胞脂肪合成的作用，又能促进癌症转移，这可能是高脂肪促进前列腺癌侵袭转移的一个重要机制。

Pandolfi博士说：“现在市面上已有许多SREBP靶向药，用于治疗肥胖。”研究人员使用FAToSTIN，一种SREBP抑制剂药物治疗前列腺肿瘤小鼠，结果显示，fatostatin（尚未被食品和药物管理局EDA批准）阻断了由PML丢失导致的SREBP过度活动小鼠前列腺肿瘤的生长和转移。

专家评价

Yusuf Hannun博士认为，在动物模型中，已经明确发现高脂饮食会增加癌症风险，包括前列腺癌、乳腺癌和结肠癌。这项新的研究详细描述了在细胞和动物中，高脂饮食诱导的特定分子变化，显示了其对前列腺癌转移的影响；并提供了一个有趣的机制，PML缺失、高脂饮食可以触发SREBP蛋白调节失控而最终促进癌症进展。

纽约Stony Brook大学癌症中心主任

Yusuf Hannun博士

Pandolfi博士说：“对患者来说，好消息是，许多制药公司已经开发了针对SREBP的药物来治疗肥胖症。”该研究之后，Pandolfi博士与生产其他SREBP抑制剂的公司联系，并将探究这些药物是否可以用于治疗癌症。

然而，由于饮食组成的复杂性，该研究仍不能明确表明促癌因素是高脂肪饮食而非肥胖。

堪萨斯大学医学中心研究前列腺癌的营养学家Jill Hamilton-Reeves博士同意这一观点，并补充说：“重点在于，在该研究中，两种小鼠的饮食方式的区别不仅仅是脂肪含量百分比。除了猪油，高脂肪饮食中还含有糖、淀粉和其他许多成分，这些成分在普通的食物中没有找到，其中含有更健康的成分，如全麦、鱼粉和小麦胚芽。我们需要了解哪些脂肪是好的，哪些脂肪是坏的。”

堪萨斯大学营养学副教授

Jill Hamilton-Reeves博士

研究现状

对“前列腺癌”进行研究数据分析，发现自2000年以来，美国联邦政府投入该领域的总经费约62.4亿美金，有759个机构，该方向开展了16,797个项目。专家约3,642人，专家地图分布如下：

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参考资料：

1.美国国立卫生研究所NIH官方网站

2. An aberrant SREBP-dependent lipogenic program promotes metastatic prostate cancer. Nature Genetics.2018

3.人民网-科普中国.2018