加州大学圣地亚哥分校发现免疫疗法新机制

编辑：莫柔
责任编辑：SONG

肿瘤免疫的出现对于癌症治疗的划时代的意义，但并不是所有的患者都有应答。加州大学圣地亚哥分校研究人员发现肿瘤细胞“自消”（self-cancellation）作用，解释肿瘤细胞对PD-1抗体敏感性差的原因，开拓免疫疗法研究新方向！研究表明，单纯的PD-1表达量的高低不能作为是否适用免疫疗法的唯一依据！

简讯

加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）研究人员发现免疫逃逸新机制，探究免疫疗法局限性，指导临床诊断癌症患者是否适合接受免疫疗法。该项研究发表在《Cell Reports》上。圣地亚哥当地电视台对此作了专题报道（题图）。

研究背景

程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell Death protain，PD-1)抑制T细胞的激活，被称为T细胞共抑制受体。其不仅在免疫T细胞表面表达，也在B细胞、巨噬细胞、树突细胞及肿瘤细胞中表达。

PD-1的配体PD-L1主要在肿瘤细胞和专职抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cell，APC）中表达，APC主要包括B细胞、巨噬细胞和树突细胞等。

正常情况下，免疫系统可以识别肿瘤微环境中的肿瘤细胞，并调动T细胞将其杀死。但肿瘤细胞通过表达PD-L1，结合并激活T细胞上的PD-1，逃脱T细胞的监控，发生免疫逃逸而实现自我保护。

因此，重新激活免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，发现有效的抗癌途径成为目前研究热点。

免疫疗法现状

该法是目前最新的抗癌疗法。作为“分子制动器”，PD-1的表达可抑制T细胞激活，避免T细胞过度激活而引起自身免疫病。

肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1，诱导T细胞高表达PD-1，导致PD-1/PD-L1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。

PD-1/PD-L1阻断抗体可抑制肿瘤细胞和T细胞的结合，阻断这一通路，使T细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。

2014年9月4日首个PD-1抗体药物Keytruda上市，标志着抗癌免疫疗法面世。到目前为止，多种PD-1/PD-L1抗体药物先后上市，适应症覆盖了黑色素瘤、肺癌、头颈部癌、肾细胞癌、泌尿道上皮癌、非霍奇金淋巴瘤等多个病种。

我国首个获批的PD-1抗体药物--Nivolumab单抗注射液也于今年6月正式批准上市，适用于经过标准化疗失败的晚期NSCLC患者。

但临床治疗发现，PD-1抗体对近四分之三的癌症患者无法产生持久的临床疗效，其原因尚不明确。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员针对免疫逃逸展开研究，发现一种出人意料的新机制。该机制的发现，可辅助诊断癌症患者是否适合免疫疗法，实现精准医疗。

研究人员表示，肿瘤细胞PD-1高表达的癌症患者对阻断抗体无效的原因在于这些患者的肿瘤细胞会调动除PD-1/PD-L1以外的信号通路发生免疫逃逸。

该研究表明，不能简单通过肿瘤细胞PD-1的表达量高低，来直接预测患者是否适合免疫疗法！

研究展望

肿瘤细胞上同时表达的PD-1和PD-L1可相互作用、彼此中和，产生“自消”作用（PD-1与PD-L1在细胞上的同时表达可减弱T细胞中的PD-1信号），该作用导致肿瘤细胞上的PD-L1不再参与T细胞上PD-1的制动。

该发现解释了癌症患者接受免疫治疗无效的原因，并提出监测肿瘤细胞上PD-1表达情况可用于诊断癌症患者是否对免疫疗法敏感。研发选择性阻断PD-1/PD-L1反式结合的药物，有望获得更好的治疗效果。

其他研究工作者同样发现，针对某些癌症，单纯抑制PD-1并不能达到完美疗效，故需要联合其他靶点以促进疗效。

专家解读

肿瘤“自消”机制的发现者是华人科学家Enfu Hui 博士，刚刚被评为2018年的15位Searle学者之一（该学者项目旨在支持生命科学和化学领域做出重大影响的高风险，高回报研究杰出的年轻教授）。除了Hui实验室之外，该成果的其他合作者还包括Devin Harrison博士和芝加哥大学的Jun Huang博士，加州大学圣地亚哥分校Yuran Song和南京医科大学的Jie Li博士。