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  简讯  

机体胰岛素水平增加能干扰癌症靶向药物PI3K抑制剂的疗效。科学家们证明PI3K抑制剂联合高脂肪(生酮)饮食或常用糖尿病药物能显著缩小肿瘤，并计划开展临床试验。研究结果于7月4日在Nature杂志上发表。

  研究背景  

这项研究的主要作者是康奈尔大学医学院癌症中心主任Lewis C. Cantley博士，曾因发现发现了磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路，同时阐明了其在肿瘤发展过程中扮演的至关重要的角色。

1990年，Cantley博士发现PI3K家族具有调控糖代谢的功能，介导细胞在胰岛素作用下摄取葡萄糖。癌细胞通常均伴随PI3K活化，因为癌细胞需要依赖异常的糖代谢来快速生长。

康奈尔大学医学院癌症中心主任

Lewis C. Cantley博士

美国FDA已批准两种PI3K抑制剂用于治疗白血病和淋巴瘤。但在实体癌症患者的临床试验中，PI3K抑制剂尚未被证明可以改善患者生存时间，这促使研究人员调查其深层原因。

研究人员们猜测，PI3K抑制剂疗效不稳定的原因可能与PI3K作用下的血糖上升，引发机体反馈性阻断PI3K抑制剂作用相关。

  研究概述  

在癌症小鼠模型中，研究证实PI3K抑制剂通过阻断细胞摄取葡萄糖的能力来增加血糖水平。随着血糖水平升高，机体释放胰岛素以控制葡萄糖水平。胰岛素的增加诱导PI3K信号通路的激活，导致癌细胞激活支持其存活和生长的PI3K信号。

研究人员决定探究通过降低血糖和胰岛素水平阻断胰岛素反馈，能否提高PI3K抑制剂治疗的有效性。

已有不少研究表明高脂饮食(生酮饮食，即低碳水、高脂肪饮食)能快速消耗肝糖原，减少PI3K抑制剂带来的血糖上升，减少体内的胰岛素水平。因此，研究人员将PI3K抑制剂与生酮饮食相结合。在不同的小鼠肿瘤模型（包括胰腺癌，膀胱癌，子宫内膜癌和乳腺癌）中，实验表明，给小鼠喂食生酮饮食改善了PI3K抑制剂的治疗抗性并减少了肿瘤生长。

（图片来自healthful pursuit网站）

Cantley博士表示，在胰腺癌小鼠模式中的发现特别有趣。“之前，我们从未观察到胰腺癌小鼠模型对PI3K抑制剂的反应，因为这种类型的癌症很少出现PI3K突变”，他说，“然而，当小鼠给予PI3K抑制剂，并结合使用生酮饮食时，其肿瘤大小同样显著缩小”。

除了饮食改变，Cantley博士领导的研究小组还研究了两种常用降糖药物，二甲双胍和SGLT2抑制剂是否会破坏PI3K相关的胰岛素反馈环路。Cantley博士强调，SGLT2抑制剂与其他降糖药物的作用方式不同，在降低葡萄糖和胰岛素水平方面特别有效，或许正因如此，与二甲双胍相比，SGLT2抑制剂联合PI3K抑制剂显示出更强的阻断肿瘤生长作用。

  专家评价  

Cantley博士说：“总体来说，研究表明，降低小鼠胰岛素水平、显著抑制肿瘤生长的最有效方法仍是生酮饮食。”

该研究的重要性在于，显示了针对癌症的PI3K靶向治疗的复杂性，并解释了PI3K抑制剂为何可以在临床试验中出现不同的反应。通过研究表明，许多肿瘤对PI3K抑制剂的耐药性可以通过饮食或药物干预来抵消。

Cantley博士特别强调，与其他一些癌症治疗组合不同，使用生酮饮食和PI3K抑制剂似乎不会在小鼠中引起任何额外的副作用。因此，Cantley博士表示他正与相关公司进行一项临床试验，以研究将生酮饮食与PI3K抑制剂结合用于治疗淋巴瘤或子宫内膜癌患者。

 研究现状 

对“PI3K”进行研究数据分析，发现自2000年以来，美国联邦政府投入该领域的总经费约19.3亿美金，有341个机构，该方向开展了6216个项目。专家约1500人，专家地图分布如下：

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参考资料：

1. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.Nature.2018

2. 美国国立卫生研究院 (NIH)